New Year, new blogpost, new language: my project in Danish!

For friends and family in Denmark (+ any other interested Danish readers), finally a description of what I spend most of my wake hours doing. I hope it makes sense!

Hver gang jeg kommer hjem til Danmark, bliver jeg mødt af velmente spørgsmål og bemærkninger vedrørende min forskning:

”Hvad er det præcist, du laver?”

”Er det ikke diabetes, du forsker i?”

”Du finder vel sikkert kuren mod kræft!”

”Ej, det lyder godt nok specifikt og komplekst.”

Det er skønt, at folk er oprigtigt interesserede i mit arbejde! Og det er på tide, at jeg takker for interessen ved at trylle mystikken væk og give jer alle en (forhåbentligt) forståelig beskrivelse af, hvad jeg bruger de fleste af mine vågne timer på.

Tænk dig først tilbage til den tid, hvor du lå gemt i din mors mave. Er det ikke utroligt, at sammensmeltningen af en ægcelle og en sædcelle på 9 måneder kan føre til fødslen af en oftest velskabt menneskebaby? Utallige komplekse processer finder sted i løbet af denne udvikling, hvor en enkelt celle bliver til en hel organisme bestående af op mod 10000000000000 celler organiseret på en helt bestemt måde. Hvad er op og ned, venstre og højre? Hvor skal de forskellige organer placeres, og hvor store skal de være?

Vores tidlige udvikling er derfor et godt eksempel på, hvorfor det er vigtigt, at vækst er nøje reguleret helt nede på cellulært niveau. Modsat er kræft et eksempel på, hvor galt det kan gå, når cellers vækst pludselig ikke kan holdes i skak. Typisk sker det, fordi vores celler med alderen akkumulerer flere og flere fejl i sit DNA (”computerkoden”), hvorved diverse vækstregulerende mekanismer går tabt, mens andre bliver forstærket. Det kan kun ende i en katastrofe, når bremserne ikke virker, og speederen er i bund.

Det viser sig, at der på verdensplan findes sjældne individer med fejl i dette vækstprogram – fejl, som har fundet sted meget tidligt i fosterudviklingen. Disse mennesker har ikke kræft, men er ved fødslen kendetegnet ved abnorm vækst, som fortsætter livet igennem. Det var et gennembrud, da min vejleder og hans team in 2011 opdagede, at en af de mest hyppige programmeringsfejl i kræft også er årsagen til disse sjældne vækstsygdomme. Det drejer sig om en genetisk mutation – en stavefejl i DNA’et – i lige netop den del, der koder for proteinet PIK3CA (de fleste gener koder for proteiner, og proteiner udfører de fleste funktioner i vores celler).

PIK3CA er ikke et tilfældigt protein. Det fungerer som tænd-knappen for cellens vækst, stofskifte, deling og bevægelse. De omtalte genetiske ”stavefejl” fører til, at PIK3CA er aktivt hele tiden, eller med andre ord: tænd-knappen sidder fast. Konsekvenserne er til at få øje på. Den første patient, som blev diagnosticeret med denne mutation, har to ben, der hver især vejer over 50 kg. Til sammenligning er hendes overkrop overraskende tynd. Som følge af, at den genetiske fejl opstår under udviklingen, er der altså ingen garanti for, at det er hele kroppen, der kommer til at lide af abnorm vækst. Vi har derfor at gøre med et helt spektrum af sjældne patienter, hvor nogle kun har en enkelt finger, der er for stor, mens andre kæmper med alvorlige misdannelser omfattende hjerne og blodkar.

Formålet med mit projekt er at forstå, hvorledes de forskellige genetiske ”stavefejl” i PIK3CA omprogrammerer en celles udvikling og vækst. For at komme så tæt på den tidlige udvikling som muligt bruger jeg pluripotente stamceller, dvs. celler med potentiale til at blive til enhver anden celle i menneskekroppen. For at få stamceller med de rette genetiske fejl, kan man benytte sig af to forskellige teknikker. Den ene er at få en vævsprøve fra patienten og omprogrammere hudceller tilbage til stamceller – en metode, der førte til udgivelsen af en Nobelpris! Den anden teknik benytter sig af nutidens biologis mest revolutionerende redskab (en kommende Nobelpris): CRISPR. CRISPR kan sammenlignes med en saks, der er i stand til at klippe meget præcist i DNA’et i lige netop dét gen, man ønsker at ændre. Man lapper derefter DNA-bruddet og indsætter samtidigt den ønskede ”stavefejl”. Voilá – jeg har de celler, jeg skal bruge! (Helt så let er det heller ikke, og det tog mig et helt år at nå dertil!)

Min forskning er betydningsfuld, fordi den nye viden potentielt kan føre til udviklingen af nye behandlingsmetoder for sjældne patienter med abnorm vækst. I bredere forstand vil vi lære noget fundamentalt om udviklings- og vækstkontrol på cellulært niveau. Sidst men ikke mindst vil denne viden bidrage til en bedre forståelse af individuelle kræftgeners virkningsmekanismer.

Mange, der kender mig, tænker sikkert: ”Det har godt nok ingenting med diabetes at gøre.”

Og så alligevel – det har i den grad noget med det at gøre. Den hyppigste form for diabetes, Type 2, er en stofskiftesygdom karakteriseret ved manglende evne til at fjerne sukker fra blodet, fordi bugspytkirtlen ikke er i stand til at producere nok af hormonet insulin og den smule, der stadig bliver lavet, er ikke længere i stand til at virke på de muskel- og fedtceller, der skal optage sukkeret. PIK3CA er et af nøgleproteinerne, der gør en celle i stand til at respondere på insulin: ved at optage sukker og vokse. PIK3CA orkestrerer derfor cellens stofskifte, og mit projekt giver mig den unikke mulighed for at få et indblik i de underliggende mekanismer.

Det er vildt spændende. Og krævende! Dog er jeg taknemmelig for at kunne sige, at jeg bliver betalt for at lave noget, som jeg elsker, som er sjovt, og som har en mening – for mig personligt, og også for de patienter, der bliver berørt af det.

Advertisements